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输血相关性急性肺损伤发病机制的研究进展

2017-11-30 17:58重庆新闻网编辑:admin人气:


  输血相关性急性肺毁伤(transfusion-relatedacute lung injury,TRALI)是一种输注血液成品导致的呼吸困顿分析征,是输血相关性灭亡的次要缘由。呼吸系统并发症占输血后总灭亡缘由的38%,次要缘由是输血添加了肺血管的通透性。TRALI的定义:输血后6 h内新呈现的急性肺毁伤,并解除其他导致急性肺毁伤的危险峻素。TRALI的次要临床症状包罗:发烧、突发呼吸坚苦、低氧血症、葡京网上赌场低血压或者高血压。尝试室检测显示短暂的非特同性白细胞或血小板削减。

  胸部x线表示无特同性,显示双肺浸湿性肺水肿现象。TRALI死者典型的尸检成果:肺水肿、洋溢性肺泡毁伤、通明膜构成和普遍的粒细胞浸湿。目前关于TRALI的研究已有良多,但其切当的发朝气制尚不清晰,目前较为公认的机制是“抗原-抗体”学说、“二次冲击”学说和阈值学说。“抗原-抗体”学说从意免疫介导性,次要取人白细胞抗体(human leukocyte antibodies,HLA)某人中性粒细胞抗体(human neutrophil antibodies,HNA)发生的抗原抗体反映相关。“二次冲击”学说从意非免疫介导性,次要是因为正在储存过程中,血液成品中的一些介质蓄积、衰老的红细胞或者血小板惹起的。阈值学说认为中性粒细胞跨越某一临界值后会呈现TRALI。本文将对TRALI发病机制的相关学问及研究进展进行综述。

  “抗原抗体”学说的焦点内容是血液成品中的HLA和HNA取输血者体内特定的抗原彼此感化构成抗原抗体免疫复合物,从而激活补体,促使中性粒细胞迁徙到肺并释放大量卵白酶和炎性介质,导致肺血管内皮毁伤和肺泡毛细血管膜通透性添加,最终发生非心源性肺水肿。正在怀孕、输血、移植等环境下,人体能够发生HLA或HNA抗体,当机体的免疫系统接触到含有这些抗体的血液成品时可能会惹起免疫反映,导致取细胞表达婚配的HNA或者HLA分子粉碎。各品种型的抗体参取TRALI的病理机制分歧,涉及到内皮细胞、中性粒细胞、单核细胞等。此中激活肺毛细血管内的中性粒细胞,释放有毒介质毁伤内皮细胞导致血管的完整性粉碎是TRALI发生成长过程中的环节步调。

  HLA是一组编码HLA复合体中的高度多肽群分子的一类基因。HLA分为3型,取TRALI相关的是HLA—I和HLA—II。HLA—I存正在于所有的有核细胞和血小板中。HLA一II次要位于树突细胞、巨噬细胞和B细胞概况。Hidalgo等通过BALB/c小鼠的TRALI模子研究HLA—I发觉肺内中性粒细胞堆积是由E、P选择素介导的,阻断P选择素没有防止肺损害,尝试组输注E选择素抑止剂的小鼠肺功能毁伤较轻,表白E选择素正在TRALI中的主要感化。Strait等用不异的尝试模子证明TRALI的发生是多要素参取的,不是单一的取中性粒细胞或者凝血细胞相关。

  缺乏补体C5的小鼠颠末脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)处置后没有成长为TRALI。这些出缺陷的小鼠输注含有补体的血浆后,肺毁伤从头启动。当单核细胞被钆粉断根,这一过程中没有补体的断根,肺毁伤也能成功防止。Kelher等通过大鼠模子证明了抗体浓度的感化,发觉抗体浓度越高肺毁伤的症状越严沉,这个模子更雷同于人类TRALI发生的现实环境,6 h内发病,病死率为5%~10%,类似的肺组织毁伤。细胞毁伤不只取抗体浓度相关,也依赖中性粒细胞表达HLA-A2的百分比。人类微血管内皮细胞孵育出中性粒细胞,可表达纯合或者杂合的HLA-A2,HLA-A2中性粒细胞的纯合子比杂合子形成更严沉的肺毁伤。

  HLA—I抗体和严沉的致命性TRALI相关,而HIA一Ⅱ抗体凡是诱导比力暖和的TRALI反映。经干扰素诱导后,HLA一Ⅱ抗原表达添加并陪伴单核细胞HLA-DR表达添加,继而激活中性粒细胞和单核细胞。体外婚配的抗HLA—I/抗体能激活中性粒细胞,当碰到HLA—Ⅱ抗体时,献血者的单核细胞参取TRALI中反映,导致人类微血管内皮细胞和人脐静脉内皮细胞毁伤。Sachs等通过成立体外大鼠肺灌注模子来切磋单核细胞和中性粒细胞正在TRALI中的感化。正在肺灌注前2 h用LPs刺激大鼠,并正在Krebs-Henselein缓冲液中添加人类中性粒细胞、HLA—Ⅱ抗体和人类单核细胞,灌注的婚配的抗体和单核细胞添加了肺血管的通透性,通过断根轮回中的中性粒细胞和单核细胞能够防止肺毁伤,傍边性粒细胞正在体内轮回时,同源单核细胞的上清液也能够诱导肺毁伤,证明中性粒细胞的活化和持续的肺毁伤是单核细胞依赖性的。

  HNA是由基因决定的中性粒细胞概况布局,存正在于单核细胞、淋巴细胞、血小板和天然杀伤细胞中。大都的TRALI病例中都有HNA、HNA-1、HNA-2和HNA-3a,取严沉的致命性TRALI相关。肺动脉压力上升、毛细血管滤过系数添加和肺分量添加取中性粒细胞表达HNA-2a的百分比相关。中性粒细胞表达30%的同源HNA-2a抗体时不克不及诱导肺毁伤,而表达70%时能够诱导肺毁伤。当插手对中性粒细胞有刺激感化的N.甲酰.L.甲硫氨酰-L-亮氨酰.L-苯丙氨酸到轮回灌注液中时,中性粒细胞表达30%的同源HNA-3a抗体也能诱导肺毁伤。正在体外,HNA-3a诱导LPS依赖性的人微血管内皮细胞毁伤,这种毁伤能够通过阻断内皮细胞黏附分子1和中性粒细胞Fcγ受体防止。正在体内HNA-3a抗体小鼠模子中,抗体片段能够诱导TRALI,但症状较完整抗体诱导的肺毁伤轻。完整的抗体能够连系Fcγ受体。而抗体片段不克不及连系Fcγ受体,这表白正在TRALI的发病机制中,中性粒细胞存正在Fcγ受体依赖和独立两个路子。

  中性粒细胞的堆积诱导是HNA-2和HNA-3a抗体的自动过程,依赖于胰卵白酶样或糜卵白酶样丝氨酸卵白酶,不依赖活性氧的发生。激活的中性粒细胞能够释放中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps,NETs)。正在体外尝试中发觉,中性粒细胞被TNF-a刺激和HNA-3a抗体激活后能够诱导发生NETs,NETs存正在于TRALI患者的轮回中并参取TRALI的发生。

  大大都TRAu病例取输入含有较多HLA或者HNA抗体血浆的血液成品相关。红细胞和血小板的血液成品含有很少量的血浆,可是仍然能够导致TRALI。HLA、HNA抗体的效价取TRALI的关系也许能够注释小剂量的血液成品能够惹起TRALI。补体激活正在TRALI中也起着主要感化,供体血中白细胞抗体取受体白细胞起反映并激活补体,发生的片段可促使肺毁伤敏捷恶化。C反映卵白是一种急性期反映卵白,是临床实践中传染和炎症的生物标记物。尝试证明,正在血小板氧化时,C反映卵白能够以Fc体例黏附于血小板的磷酰胆碱上,随后加强抗体介导的呼吸迸发、吞噬感化以及抗体介导的血小板的粉碎。患炎症免疫缺陷症的小鼠不颠末LPS的处置也发生了严沉的肺毁伤,这种毁伤能够通过打针CD8+T细胞或者CD4+T细胞防止,申明淋巴细胞也正在TRALI的发生成长中起到了必然的感化。

  每单元血液成品TRALI的发病率为0.01%~1.12%,每位接管输血的患者的发病率为0.08%~15.1%,危沉患者输血后TRALI的发生率较着升高。发病率的分歧表白,不是所有的患者和血液成品都有划一的发病风险。另一方面,正在没有任何潜正在要素的环境下一般人也可能发生TRALI。此外,正在所有输注含有抗体的血液成品的患者中,即便含有同源性抗体,绝大大都人也不发生TRALI。这些察看成果导致了“二次冲击”学说的提出。正在“二次冲击”模子中,第1次冲击为患者潜正在的临床症状激活肺血管内皮细胞,使中性粒细胞正在肺内堆积。这些临床情况包罗恶性血液肿瘤、心血管疾病、脓毒症、心净手术、大量输血、高龄、休克和严沉肝病等。第2次冲击是正在第1次冲击的根本上输注血液成品,此中的某些介质进一步激活中性粒细胞,释放炎性介质,毁伤肺血管内皮,最终导致TRALI。这些介质次要包罗血液成品正在储存过程中发生的生物活性脂质、抗体、促炎性因子等。此中功能布局改变的存储血细胞、血小板也是第2次冲击的启动要素。

  正在储存期间,血液成品颠末相当于“储存损害”的变化。红细胞的可变形性削弱,堆积和黏附于血管内皮的附出力加强,肺微轮回堵塞;2,3-二磷酸甘油酸削减,使血红卵白的氧解离曲线左移削减氧气的互换;一氧化氮浓度降低,使红细胞输入后24 h内的保存率减低。这些改变都和输血后结果不抱负相关系。人类红细胞正在储存期间Duffy抗原和趋化因子断根功能降低。Duffy抗原是一种较弱的血型抗原,连系多个炎症趋化因子。研究发觉Duffy抗原和TRAH的发病相关。正在小鼠模子中,小鼠输入新颖或者储存的红细胞后再输注LPS。输注衰老的红细胞导致肺内中性粒细胞计数添加,细胞因子和趋化因子浓度添加,肺毛细血管通透性添加。这种效应正在输注去除了Duffy抗原的红细胞时更较着,Duffy基因敲除老鼠的动物模子也证明了Duffy抗原正在TRALI中的感化。输注衰老的红细胞导致趋化因子断根能力的显著降低而惹起急性肺毁伤。

  正在储存期间,血小板收缩、细胞质凝结、丝状伪脚延升,外形从盘状变为球状,葡萄糖耗损和乳酸发生添加,血小板膜糖卵白GPllla的表达添加。当输注存储的血小板时这些改变会影响机体的苏醒、存活和凝血。一项心净手术的回首性研究证明,血浆的存储时间是灭亡的危险峻素。大鼠急性肺毁伤的外周血涂片和肺部组织化学查抄显示血小板堆积,氯匹格雷能抑止卵白激酶C信号通路和血小板P2Y1受体,从而削弱TRALI。

  血成品正在储存过程中发生的生物活性脂质通过激活血小板因子受体而激活中性粒细胞,导致发生中性粒细胞肺内堆积肺毛细血管毁伤—肺水肿这一系列反映。正在体内和体外尝试中,储存的血液成品中生物活性脂质的蓄积是导致TRALI的缘由。储蓄积累正在红细胞和血小板中的极性脂是溶血磷脂酰胆碱类(lysophosphatidyleholines,LysoPCs),该脂质正在布局上和血小板活性因子类似,是G2A受体的配体。正在体外,G2A受体存正在于中性粒细胞上能够被LysoPCs激活,从而显示趋化性。非极性脂质有花生四烯酸、5-羟基二十碳四碳烯酸、12-羟基二十碳四碳烯酸、15-羟基二十碳四碳烯酸。LysoPCs次要由血小板发生,非极性脂质次要由红细胞发生。LysoPCs和非极性脂质正在TRALI中的感化仍有争议。正在研究LysoPCs感化的大鼠模子中,大鼠用LPS刺激,革兰阳性内毒素做为第1次“冲击”;分手出肺并正在体外灌注存储了42 d的衰白叟类红细胞血浆做第2次“冲击”,血浆正在输注前预热到56℃,防止激活人类补体和纤维卵白原。正在这个研究中,来自衰老红细胞的血清导致了肺毁伤,即便分手出LysoPCs也形成了较着的肺毁伤。统一研究小组证明了正在体内由LysoPCs导致肺毁伤的可能性。大鼠经LPS处置后输注衰老红细胞的上清液或LysoPCs导致了急性肺毁伤。这个研究证明,LysoPCs正在储存血液中的储蓄积累现象。

  临床研究中也有LysoPCs脚色冲突的结论。正在一群心净手术患者中,TRALI患者输注的LysoPCs.总量高于对照组。然而,当改正每单元产物中LysoPCS浓度时,TRALI组和对照组之间没有区别。此外,体外研究显示,LysoPCs的储蓄积累不是细胞来历的,而是血浆来历的,而且是储存温度依赖性的而不是储存时间依赖性的瞄“。这些分歧的成果可能因为分歧的储存过程形成。

  CD40属于肿瘤坏死因子受体家族,表达正在内皮细胞、上皮细胞、单核细胞和巨噬细胞上。CD40L的配体是血小板发生的促炎性因子,正在存储的血液中以sCD40L或者其他相关细胞的形式发生。SCD40L激活巨噬细胞使其发生和释放促炎性介质。储存的血小板中添加的sCD40L取输血反映相关,加强多形核白细胞的呼吸迸发。跟着研究的深切,人们对sCD40L正在TRALI中的感化有了一些新的认识。正在一个“二次冲击”的TRALI模子中,大鼠经LPS处置后输入储存5 d的血小板导致肺毁伤。正在这个研究中,比拟较于新颖的血小板,储存的血小板中sCD40L的浓度没有升高。临床研究发生冲突的成果。血小板相关性TRALI的62个患者取对照组住院患者(输注血小板未导致TRALI)比拟,血小板相关性TRALI比对照组血小板中sCD40L浓度高怛7。。虽然sCD40L正在炎症反映中是强无力的介质,可是大大都研究表白SCD40L正在TRALI中只饰演次要脚色。

  有研究表白,血小板中的CD62P含量跟着储存时间的添加而添加。小鼠颠末单克隆的次要组织相容性复合物一1抗体处置诱发TRALI。取对照组比拟,模子组构成肺水肿,并陪伴支气管肺泡灌洗液断根率下降,肺部和全身炎症反映添加,肺中髓过氧化物酶添加,肺和全身的血凝增高。为了进一步确定CD62P正在TRALI的感化,小鼠用抗CD62P抗体处置,成果发觉,TRALI+抗CD62P抗体组取TRALI+同种抗体比力,肺水肿、肺泡间隙灌洗液断根率、肺和全身炎症反映以及肺组织髓过氧化物酶活性和凝血系统的改变均较轻。研究发觉存正在于浓缩红细胞、血小板中的线粒体DNA毁伤相关模式分子也参取了TRALI的发生。

  虽然“二次冲击”学说有浩繁的临床研究支撑,但无法注释没有求助紧急环境的患者也能成长为TRALI。阈值模子旨正在融合“抗原抗体”学说和“二次冲击”学说口,该模子认为临床阈值由供体和宿从要素分析决定。例如,输入低浓度的抗白细胞抗体的血液成品能够使求助紧急疾病手术患者成长为TRAM(低阈值),而对一个有同源抗原的相对健康的人没有较着的影响(高阈值)。若是第2次冲击脚够强,达到了中性粒细胞活化的阈值,即便没有第1次冲击也能够导致TRALI的发生。此外,血液成品中的抗体和生物反映物导致的TRALI可能不需要启动事务去达到TRALI的临界阈值。

  综上所述,TRALI是一种严沉的输血并发症。其发病缘由取输血间接相关,发病机制尚不完全清晰。国外的研究曾经从过去几年的抗体相关性TRALI转移到衰老的血液成品惹起的急性肺毁伤,而国内的研究却很少,这可能取国内医疗界对TRALI的认识和注沉程度不敷相关。目前尚未研究出TRALI的尺度模子,研究并制备尺度、无效的TRALI动物模子对此后的研究至关主要。正在临床工做中,该当严酷控制输血指征,加强监测,削减和尽早发觉并医治TRALI。但愿跟着对TRALI的进一步研究,可以或许找到更好的防止和医治TRALI的办法。

(来源:未知)

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